近(jìn)幾年(nián)外(wài)泌體(tǐ)研發持續升♣¥溫，全球科(kē)研大(dà)咖紛紛紮堆此領域，有(yǒu)關外(w→&¶'ài)泌體(tǐ)載藥、診斷、免疫療法等方向的(de)文(wén)章(✔"zhāng)陸續發表在Science、Nature等各大™♥ (dà)頂級期刊上(shàng)，外(wài)泌體(tǐ)已成為(wèi)生(shēng)命科§γ ✔(kē)學/基礎醫(yī)學研究的(de)一(yī)大(dà)熱(rè)點₩•™₽。

外(wài)泌體(tǐ)是(shì)由哺乳動物(wù)細胞主動向胞外(wài)和(hé)體(&αtǐ)液中釋放(fàng)的(de)納米級雙層囊泡小(xiǎo)體(tǐ)，攜帶多(duō)種遺傳€ε¶物(wù)質，可(kě)通(tōng)過自(↓♣ ™zì)分(fēn)泌或旁分(fēn)泌途徑被細胞吸收，也(yěγ&)可(kě)經循環系統被遠(yuǎn)距離(lí)靶組織或器(qì)官所吸收，能(néng)參↓δ與機(jī)體(tǐ)多(duō)種生(shēng)ε≠★理(lǐ)和(hé)病理(lǐ)過程。

外(wài)泌體(tǐ)于1983年(nián)首次>↓‍£在體(tǐ)外(wài)培養的(de)綿羊紅(hóng)細胞上(shàng)清液中發現∑₩(xiàn)且能(néng)被多(duō)種細胞分(fēn)泌。最初外(wài)泌體₽δ←(tǐ)被認為(wèi)是(shì)細胞成熟過程中調 ↕節膜功能(néng)而釋放(fàng)的(de)多(duō)餘膜蛋'×®白(bái)，是(shì)清除細胞碎片和(hé)淘汰細胞表面分(fēn $)子(zǐ)的(de)細胞器(qì)。後來(lái)越來(lái)越多(duō)的(d ✔e)研究發現(xiàn)，外(wài)泌體(tǐ)在介導炎症反應♠ 、細胞增殖、調節細胞外(wài)微(wēi)環境和(hé)誘導機(jī)體(tǐ)免疫反應等↔σ方面都(dōu)發揮著(zhe)重要(yào)作(zuò)γ¥用(yòng)。如(rú)今，外(wài)泌體(tǐ)π★被認為(wèi)是(shì)疾病的(de)生(s₩≥π×hēng)物(wù)标志(zhì)物(wù)₹☆和(hé)預後因子(zǐ)，另外(wài)還(h§≠ái)有(yǒu)潛力作(zuò)為(wèi)基因和(h•✘é)藥物(wù)遞送的(de)載體(tǐ)，具有(yπ£¥ǒu)重要(yào)的(de)臨床意義。

外(wài)泌體(tǐ)作(zuò)為(wèi)癌症的(de)診斷和(h™$€®é)預後标志(zhì)物(wù)

由于外(wài)泌體(tǐ)可(kě)以在體(tǐ)液$¶（例如(rú)血液、尿液、唾液和(hé)腦(nǎo)脊髓液）中檢測到(dào)，因此它↕'♥♣們被認為(wèi)是(shì)疾病診斷的(de)無創或微(wēi)創生(shēng)物♣✔₽↔(wù)标志(zhì)物(wù)，具有(yǒu)檢測包括癌症在內(nèi)的(de)許多(₽¶duō)病理(lǐ)狀況的(de)潛力。

當前基因組醫(yī)學的(de)重點是(s©λ↓hì)發展基于個(gè)性化(huà)和(hé)精準醫(y♠€επī)學的(de)檢測，所以使用(yòng)體(tǐ)液（★>主要(yào)是(shì)血液和(hé)尿液）代替通(tōng)過手術(shù)獲得(d≠÷e)的(de)組織樣本進行(xíng)診斷的(de)液體(tǐ)活檢 ₽&≈正迅速受到(dào)關注，此方法方便且對(duì)患者傷害甚微§ (wēi)。在液體(tǐ)活檢中主要(yào)分(fēn☆♠)析循環腫瘤細胞（CTC）、遊離(lí)DNA（cfDNA）和(hé)λ 外(wài)泌體(tǐ)。外(wài)泌體(tǐ)因穩定性高(≤αgāo)并易于從(cóng)尿液或血液中收集，是•♦∏(shì)開(kāi)展液體(tǐ)活檢的(de)最佳候選者。

miRNA因在機(jī)體(tǐ)內(nèi)起著(zhe)調節作(zuò)用(yòng)被認為(φ≤∞wèi)有(yǒu)診斷的(de)生(shēng)物(wù)标志(zhì)物(wù)的(de)潛∑π&©力，外(wài)泌體(tǐ)miRNA富集的(de)變化(§φhuà)可(kě)反映生(shēng)理(lǐ)病理(lǐ)的(de)改變。腫瘤特異≈✘性循環外(wài)泌體(tǐ)miRNA已被開(kāi)發為β ←(wèi)肺癌的(de)早期診斷生(shēng)物(wù)标記。據報(bào)道(dào)，mi♣λ↔R-23b-3p，miR-10b-5p和(hé)miR-21-5p是(sh&★ì)非小(xiǎo)細胞肺癌（NSCLC）患者有(yǒu)希望的(δ¥de)預後生(shēng)物(wù)标志(zhì)物(wù)。

像miRNA一(yī)樣，外(wài)泌體(tǐ)也(yě)包含來(lái)自(zì‍♠₹ε)宿主細胞的(de)蛋白(bái)質，因此具有✔₹(yǒu)潛在的(de)生(shēng)物(wù)标志(zhì)物(wù)來(lái)源。通∏↕©(tōng)過質譜分(fēn)析外(wài)泌體(tǐ​™ )的(de)整個(gè)蛋白(bái)質組已經揭示了(le)前列腺癌和(h♦✘é)膀胱癌中的(de)各種生(shēng)物(wù)标志(zhì)物(wù)。一(yī)項涉ε'及276名NSCLC患者的(de)研究确定了(le)外(wài♠'₩‌)泌體(tǐ)中NY-ESO-1、EGFR、PLAP、EpCAM和(hé)Alix是"←€≠(shì)整體(tǐ)生(shēng)存的(de)蛋白(bái)質生≠∑★‍(shēng)物(wù)标記物(wù)。☆↔©使用(yòng)細胞外(wài)囊泡陣列（EV Array）系統，由血漿衍生(shēng)的(d® ≥e)外(wài)泌體(tǐ)已成功用(yòng)于評估多(duō)标記模型，該系統由針對(duì)>•♦肺癌相(xiàng)關蛋白(bái)的(d'±π♦e)37種抗體(tǐ)組成。該方法僅使用(yòng)10••ε☆μL血漿樣品即可(kě)進行(xíng)分(fēn)析。除了(le)miRNA↕β₽♥、蛋白(bái)質外(wài)，來(lái)自(zì)癌症患者的(de)外( ¶wài)泌體(tǐ)lncRNA還(hái)被定義為(wèi)新型腫瘤生(shēn♦±‍®g)物(wù)标記物(wù)。

基于外(wài)泌體(tǐ)的(de)診斷[1]

外(wài)泌體(tǐ)作(zuò)為(wèi)藥物(wù)輸送系統

外(wài)泌體(tǐ)由于其表面具有(yǒu)多(duō)種粘附蛋白(≠±bái)已經成為(wèi)基因治療的(de)潛在載體§©‌(tǐ)，納米尺寸和(hé)柔韌性使它們能(néng)夠跨越主要(yào)的(deγ≠$)生(shēng)物(wù)屏障，如(r£≈σ∑ú)血腦(nǎo)屏障（BBB）等。

與脂質體(tǐ)制(zhì)劑相(xiàng)反，外(wài)泌體ε✘♣¥(tǐ)是(shì)天然存在的(de)分(fēn)泌性膜囊泡，毒性α α較低(dī)，從(cóng)它們在體(tǐ)內(nèi ε¶)普遍存在可(kě)以推斷出其在體(tǐ)內(nèi)的($‍✘de)耐受性很(hěn)好(hǎo)。另外(wài)，外(←± wài)泌體(tǐ)固有(yǒu)的(de)歸巢能(néng)×★←₩力暗(àn)示了(le)它們在藥物(wù)遞送中的(de)潛™ 在效用(yòng)。例如(rú)，源自(zì)黑(hēi)色素瘤的(de)外(wà​"αi)泌體(tǐ)優先進入前哨淋巴結，這(zhè)種歸巢能(néng)力可(kě)以≤★≠用(yòng)作(zuò)藥物(wù)的(de)靶向遞送。

Alvarez-Erviti等人(rén)研究σ>發現(xiàn)DC衍生(shēng)的‌≥®(de)外(wài)泌體(tǐ)可(kě)将siRNA傳遞給小(xi×αǎo)鼠的(de)大(dà)腦(nǎo)，繼而推斷出外(wài)泌體(tǐ)加載的(de)藥物(☆π∏wù)或siRNA可(kě)以通(tōng)過BBB。他( ©∑±tā)們首先轉導DC以表達外(wài)泌體(tǐ)膜蛋白(bái)LAMP2B，該蛋白​∏(bái)能(néng)與神經元特異性RVG肽融♥↕♣‍合。純化(huà)的(de)DC外(wài)泌體(tǐ)→Ω∏✘中裝有(yǒu)靶向BACE1（阿爾茨海(h&α∑©ǎi)默病的(de)發病機(jī)理(lǐ)中的(de)重要(yào)調 π控基因）的(de)外(wài)源siRNA，然後将這(zhè)些(xiē)iExoso←∏β<me靜(jìng)脈注射到(dào)小(xiǎo)鼠體(tǐ)內(nèi)。這(‍λ zhè)些(xiē)外(wài)泌體(tǐ)特異性進入大(dà)腦(nǎo)中的(£≤÷de)神經元、小(xiǎo)膠質細胞和(hé)少(shǎo)突膠質細胞↔β‌，導緻小(xiǎo)鼠模型中BACE1基因敲低(dī)。這(zhè)項研究證明(míng)了(l₽σe)外(wài)泌體(tǐ)特異性全身(shēn)遞送的(de)可(k✔✔ě)行(xíng)性，更重要(yào)的(de)是(shì)，該研究表明(mín¶€¥♣g)外(wài)泌體(tǐ)可(kě)以通£∑(tōng)過生(shēng)物(wù)屏障，表明(m ∏íng)了(le)基于RNAi的(de)新型腦(nǎo)腫瘤、腦(nǎo)轉移瘤治療的££↑(de)可(kě)能(néng)性。

外(wài)泌體(tǐ)天然适于運輸蛋白(b™₽≤ái)質、mRNA、miRNA、各種非編碼RNA、線粒體(tǐ)DNA☆•ε 以及基因組DNA，這(zhè)使得(de)它們可(kě)用(yòng)于遞送幹擾RNA以及其他(≤←™'tā)治療性物(wù)質（如(rú)親脂性小(xiǎo)分(f₩≠ēn)子(zǐ)），已有(yǒu)研究将抗炎劑姜黃(huángΩ₽)素、抗癌劑阿黴素和(hé)紫杉醇等裝載到(dào)外(wài)泌體(tǐ)囊泡¥ 中用(yòng)于相(xiàng)應疾病的(de)治療。基于外(wài)泌體(tǐ)的¶±↕(de)藥物(wù)遞送系統由于其內(nèi)源性在癌症的(de)治療中具有(yǒu)≥δ極大(dà)優勢，能(néng)使得(de)免疫原性和(hé)毒性最小(xiǎo)化(h™®★∏uà)。例如(rú)，一(yī)些(xiē)研究表明(míng​β)，與其他(tā)遞送系統相(xiàng)比，加載到(dào)外(wài)泌體(tǐ)中的(de)∑♦€阿黴素的(de)治療功效大(dà)大(dà)增強，并且β×‍&對(duì)主要(yào)器(qì)官系統（尤其是(shì)心髒）的(de)不(bù)良影≈α₽(yǐng)響明(míng)顯減少(shǎo)。

外(wài)泌體(tǐ)作(zuò)為(®γ≥wèi)癌症免疫療法

最近(jìn)，免疫檢查點療法在幾種癌症類型中的(de)成•‍₹功提高(gāo)了(le)人(rén)們對(duì)進一(yī)步探≠©₽索腫瘤中免疫失調的(de)興趣，其中包括外(wài)泌體(t∑ ×ǐ)腫瘤免疫療法，有(yǒu)望誕生(shēng)抗癌疫苗。

腫瘤來(lái)源的(de)外(wài)泌體(tǐ"→​γ)攜帶抗原，并已被用(yòng)作(zuò)針對(duì)腫瘤的(de)免疫反應的(de)特異性刺↑₩≠激來(lái)源。Thery和(hé)他(tā)的(dπ§♦e)同事(shì)在20年(nián)前的(de)研究發現(xià ×n)經愛(ài)潑斯坦-巴爾病毒轉化(huà)的€ ★π(de)B細胞釋放(fàng)了(le)包含主要(yào)組織相(xiàng)容性複合物(wù™®§)（MHC）-II的(de)外(wài)泌體(tǐ) $™↕，從(cóng)而激活了(le)CD4 + T細胞，而樹(shù)突狀細胞分(fēn)泌的(d←∑e)外(wài)泌體(tǐ)表達了(le)MHC-I，從(cóng)而激活了(le)C♥♦‍D8+ T。随後的(de)研究發現(xiàn)​¥，這(zhè)些(xiē)外(wài)泌體(tǐ)可(kě)以在實驗動物(wù)模型以及人(ré♣&↔n)體(tǐ)臨床試驗中誘導抗腫瘤免疫力，包括結腸直腸πβ×癌、轉移性皮膚癌和(hé)非小(xiǎo)細胞肺癌等。在小(xiǎo)鼠中，腫瘤來(lá​≤​i)源的(de)外(wài)泌體(tǐ)可(kě)以作(™≈&zuò)為(wèi)抗原遞送系統，并可(kě)以以CD4 γ↓✘+和(hé)CD8 + T細胞依賴性方式阻止自(zì)體(t¥​ǐ)腫瘤的(de)發展。在I期臨床試驗中，晚期非小(xiǎo)細胞肺癌或轉移↑¶ε•性黑(hēi)色素瘤患者用(yòng)樹(shù)突細胞衍生(shēng)的(✔∞de)外(wài)來(lái)體(tǐ)接✔ ✘種顯示出抗腫瘤免疫應答(dá)和(hé)腫瘤消退。最近(jìn)的(de)證據表明(m≥§íng)，在惡性神經膠質瘤患者中，負載有(yǒu)腫瘤外(wài)泌體(tǐ)的(✘♦ε​de)樹(shù)突狀細胞有(yǒu)效地γ$™(dì)産生(shēng)了(le)針對(duì)自(zì$∞©ε)體(tǐ)腫瘤細胞的(de)抗腫瘤反應。

研究者認為(wèi)，腹水(shuǐ)來(lái)源的(de)¥→<外(wài)泌體(tǐ)與樹(shù)突細胞或腫瘤衍生(shēng)的±∞±(de)外(wài)泌體(tǐ)一(yī)樣有(yǒu)效，✔Ωφ§可(kě)敏化(huà)樹(shù)突細胞和(hé)主要(yào)的(de)細γ↕Ω胞毒性T淋巴細胞，從(cóng)而在體(tǐ)外(wài)殺死自(zì)體(tǐ)腫瘤細胞。此ε★♠γ外(wài)，從(cóng)卵巢癌患者的(de)惡性積¶$液衍生(shēng)的(de)外(wài)泌體←↑(tǐ)已經制(zhì)備并将進行(xín©↕£₩g)臨床試驗。Dai及其同事(shì)發現(xiàn)，結直←'✘×腸癌患者的(de)腹水(shuǐ)來(lái)源外(wπ↔♦ài)泌體(tǐ)與粒細胞巨噬細胞集落刺激因子(zǐ)聯合可€≠(kě)以有(yǒu)效地(dì)誘導晚期結直腸癌患者有(yǒu)效的(de)CEAα'λ特異性抗腫瘤免疫力。

但(dàn)是(shì)，腫瘤外(wài)泌體(tǐ)也(™ δyě)表現(xiàn)出強烈的(de)促腫瘤免疫反應。腫λ¥瘤細胞衍生(shēng)的(de)外(wài)泌體(tǐ)可(kě)以抑£‍≤ 制(zhì)T細胞和(hé)NK細胞活化(hu<≠≠εà)且促進調節性T細胞功能(néng)，如(rú)攜帶PD$γ<-L1的(de)癌細胞衍生(shēng)的(de)外(w‍ ài)泌體(tǐ)能(néng)抑制(zhì)T細胞功能(né∏"&ng)從(cóng)而促進腫瘤生(shēng)長(chánφ§•g)。除了(le)調節T細胞外(wài)×™™♦，癌症來(lái)源的(de)外(wài)泌體(tǐ)還(hái)能(néng)抑制(z‌↑✔↕hì)DC的(de)活性并促進骨髓來(lái)源的(de)抑制(zhì)細∑<胞（MDSC）的(de)擴增。研究發現(xiàn)胰腺癌衍生(shēng)的(de)外(wài≠β&")泌體(tǐ)通(tōng)過miR-203下(xià)調TLR4表達¶​來(lái)抑制(zhì)DC細胞因子(zǐ)。腫瘤細胞來(lái)源的(de)外(w≈Ωài)泌體(tǐ)也(yě)刺激巨噬細胞向促進癌症的(de)M2期極化(huà✘$÷®)。例如(rú)，乳腺癌衍生(shēng)的(de)外(wài)泌體(tǐ)通(tōng)•δ 過糖蛋白(bái)130 / STAT3信号傳導将巨噬細胞極化(hu↑£α<à)改變為(wèi)M2期。

因此，外(wài)泌體(tǐ)在癌症中同時(shí)發揮免疫激活和(±↔¥₽hé)免疫抑制(zhì)功能(néng)。激活免疫§€♣✔的(de)作(zuò)用(yòng)主要(yào)取‌±♦決于外(wài)泌體(tǐ)的(de)抗‍φ÷¶原呈遞，而外(wài)泌體(tǐ)的(de)免疫抑制(zhì)作(zuγ≈≥ò)用(yòng)主要(yào)取決于其攜帶的(dδ× ≈e)配體(tǐ)，如(rú)蛋白(bái)質和(hé)miRNA等，它們抑制(zh±♥≤ì)細胞毒性T細胞的(de)活性或促進免疫抑制(zhì)細胞增值。≈♣了(le)解這(zhè)兩種功能(néng)的(de)潛在機(jī)制$∞↑(zhì)有(yǒu)益于靶向研究或利用(yòng↑£★)外(wài)泌體(tǐ)治療癌症。

圖片外(wài)泌體(tǐ)在腫瘤免疫中的(de)功能(néng)φ✘[2]

外(wài)泌體(tǐ)的(de)抑制(zhì)

外(wài)泌體(tǐ)水(shuǐ)平升高(gāo)通(tōng)常與不(bù)同類型的(dε​∏e)癌症惡化(huà)相(xiàng)關，一(yī)些(xiē)研究人αΩλ(rén)員(yuán)希望能(néng≈€)通(tōng)過降低(dī)腫瘤外(wài)泌≤↑™體(tǐ)到(dào)正常水(shuǐ)平來(lái)防止✔£不(bù)良預後。

從(cóng)這(zhè)個(gè)角度出發，許多(d≥≈"uō)正在進行(xíng)的(de)研究旨在通(tōng)過調節外(wài)泌體(≥★✘∞tǐ)生(shēng)成分(fēn)泌的(de)過程或通(tōng)↕☆✘↔過特異性靶向其成分(fēn)抑制(zhì)其與靶細胞的(de)相(xiàng)互作(zuò₹±←Ω)用(yòng)來(lái)調節外(wài)泌體(tǐ)的(de)産生(s®≈ hēng)。

轉化(huà)醫(yī)學和(hé)臨床醫(yī)學中基于外(wài)泌體(tǐ)的>‍&(de)診斷和(hé)治療方法的(de)♥§各種策略[3]

如(rú)今我們對(duì)外(wài)泌體(t÷™ǐ)機(jī)制(zhì)和(hé)不(bù)同生(shēng)理(lǐ)和↑→φα(hé)病理(lǐ)條件(jiàn)下(xià)的(d$®♦e)功能(néng)的(de)理(lǐ)解呈指數(shù)≥♥✘級增長(cháng)，雖然目前其生(shēng)物(wù)學功能(néng)還(hái)未完全解≠ε析清楚，但(dàn)研究者們在許多(duō)領域均≈ α已對(duì)其進行(xíng)了(le)深入探索。外(wài)泌體(tǐ)不(☆≤ ←bù)是(shì)廢物(wù)顆粒，而是(shì)細胞≠ λ♣間(jiān)通(tōng)訊的(de)關鍵介質，作(zuò)為(w≠≥©™èi)宿主細胞的(de)衛星，外(wài)泌體(tǐ)包含大(dà)量的(de)生(shēng)↕£物(wù)信息，其功能(néng)超出了(le)最初的(de)預期，宿主細胞控 ↕制(zhì)著(zhe)外(wài)泌體(tǐ)的(de)內(nèi)容物(wù)，從(cóngα♣¶)而改變了(le)自(zì)己或其他(tā)細胞的(de★¶♥)命運。其次，外(wài)泌體(tǐ)對(duì)腫瘤的(®≈de)進展和(hé)轉移有(yǒu)著(zhe)強烈的(de)影(yǐng)響，可¶‍•(kě)以通(tōng)過外(wài)泌體(tǐ)預測轉移的(de)部位并建立轉移前的(de)≤♦ 生(shēng)态位。

另外(wài)，腫瘤細胞分(fēn)泌的(de)外(wài☆&‌)泌體(tǐ)既可(kě)以通(tōng)過‍≤↓→促進抗腫瘤免疫反應來(lái)阻斷腫瘤的(de)生(s©≤∞hēng)長(cháng)，又(yòu)可(kě)以通(tōng)過減弱抗≤ ♥腫瘤免疫或促進血管生(shēng)成來(∑¥ lái)誘導腫瘤的(de)生(shēng)長(cháng)。但€ ×↓(dàn)在晚期，癌細胞衍生(shēng)的(de)外(wài)泌體φβ≈✘(tǐ)顯示出比免疫激活強得(de)多(duō)的(de)免疫抑制(zhì)作(zuò)用₹Ω∏Ω(yòng)，基于攜帶抗原的(de)外(wài→ )泌體(tǐ)疫苗也(yě)正在臨床試驗中。雖然将外(wài)泌體(tǐ)用(✘♦≠yòng)于診斷以及治療的(de)研究仍$®處于起步階段，但(dàn)随著(zhe)對(duì)外(wà©α©♠i)泌體(tǐ)更深入的(de)了(le)解和(hé)系♥λ統評價，外(wài)泌體(tǐ)作(zuò)為(wèi)載體(tǐ)結合基因治π>療有(yǒu)著(zhe)極大(dà)的(de)臨床應用(yòng)潛力。

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