抗反轉錄病毒治療（antiretroviral therapy，A‍γ∏•RT）可(kě)以顯著抑制(zhì)艾滋病病毒（human immunodef'‍♠iciency virus，HIV）的(de)複制(zhì)，提高(gāo)HIV感染者的§✔§©(de)外(wài)周血CD4+T淋巴細胞的(de)數(shù)量​∑& ，大(dà)幅度降低(dī)艾滋病（acquired immune deficiency s±¶ yndrome，AIDS）相(xiàng>±​&)關發病率和(hé)病死率。然而，大(dà)約10%～•≤∑40%的(de)HIV-1感染者即使能(néng)夠長(cháng)期維持病毒學抑制₹φφ(zhì)，但(dàn)仍不(bù)能(néng)實現(xiàn)完全©‌的(de)免疫重建，這(zhè)些(xiē)患者被稱為(wèi)免疫重建不(bù)良者或免疫無應答≥✘↕‍(dá)者（immunological non-res→₹₹ponders，INRs）[1]。到(dào)目₩→前為(wèi)止HIV-1感染者免疫重建不(bù)良≈∏的(de)發生(shēng)機(jī)制(zhì)尚未完全闡明(míng)，而關于天然免疫系​♣∑★統如(rú)何影(yǐng)響HIV感染者免疫•¶¥重建的(de)研究也(yě)有(yǒu)限。

HIV對(duì)免疫系統的(de)破壞

艾滋病病毒（HIV）入侵人(rén)體(tǐ)後主要(yà‍©$§o)損害人(rén)體(tǐ)免疫系統，直接攻擊人(rén)體(tǐ)的(de)CDεε♦π4+T淋巴細胞，短(duǎn)期內(nèi)CDγ​δ4+T淋巴細胞的(de)數(shù)量迅速降低(dī)。在感染早期，細胞免疫>₽ 占主導地(dì)位，體(tǐ)液免疫的(de)作(zuò)用(♦♥♦∑yòng)居次要(yào)地(dì)位；在慢(màn)性感染期，體(tǐ)液免疫‌​應答(dá)的(de)作(zuò)用(yσ§òng)更為(wèi)重要(yào)，B淋巴細✘'δ胞表面受體(tǐ)與抗原分(fēn)子(zǐ)結合後，通(tōng)過活化™​(huà)分(fēn)裂産生(shēng)細胞群≠₹€，其中的(de)漿細胞産生(shēng)抗體(tǐ)。抗體(tǐγ€♠)主要(yào)作(zuò)用(yòng)依賴∑©€于識别特異性抗原，可(kě)通(tōng)過識别$α尚未與細胞結合的(de)HIV病毒顆粒形成可(kě)被吞噬清除的(dε®∏∏e)大(dà)分(fēn)子(zǐ)結合物(wùγ∞)，發揮中和(hé)作(zuò)用(yòng)、阻止病原®​×φ體(tǐ)入侵靶細胞，進而起到(dào)清除病原體(tǐ)的(de)作( ¥↑zuò)用(yòng)；此外(wài)，抗體(tǐ)可(kě)激活補體(tǐ)系統産生α©β(shēng)膜攻擊複合物(wù)或者誘導産生(shēng)抗體(tǐ)依賴細×∑☆胞介導的(de)細胞毒作(zuò)用(yòng)(ADCC)使被HIV感染₩↓的(de)細胞殺傷破壞。

NK細胞亞群在免疫重建中的(de)作(zuò)用(yòng)&★λnbsp;

自(zì)然殺傷細胞（natural killer  >©♦cell，NK）作(zuò)為(wèi)天然免疫系統​λ的(de)重要(yào)組成部分(fēn)，通(tōng)過多(duō)種機(♥'α•jī)制(zhì)發揮抗HIV感染功能(néΩ☆ng)，它們的(de)關鍵作(zuò)用(yòng)将影(yǐng)響到(d•→α∞ào)适應性免疫應答(dá)、感染的(de)發展和(hé)結局。人(rén)NK細★× 胞約占外(wài)周血淋巴細胞總數(shù)的(de)10%，存在不(bù¶±♥)同的(de)NK亞群，不(bù)同的(de)亞群在溶細胞活♦γ±性、細胞因子(zǐ)産生(shēng)，以及歸巢能(néng)力方λ‍面顯示出顯著的(de)功能(néng)差異。

根據黏附分(fēn)子(zǐ)CD56和(hé)激活受體(♣£tǐ)CD16[介導依賴抗體(tǐ)的(de)細胞毒性（a"Ωntibody-dependent cellular cytotoxici↑∑€ty，ADCC）的(de)FcγRⅢA受體(tǐ)]的(de)相(xià↑ ng)對(duì)表達，NK細胞可(kě)被分(fēn)為(wèi)幾個(gè)亞群。C>∏πD56dimCD16birght作(zuò)為(wèi)最大(dà)的(de)φ₽<™亞群約占外(wài)周血NK細胞的(de)90%，當人(rén)體(←₹tǐ)受到(dào)感染後遷移至炎症部位發揮天然細胞毒性效應​₹。CD56brightCD16dim/-亞群主要(yào)通(tōng)過分(§♥∞fēn)泌細胞因子(zǐ)發揮重要(yào)的(de)調節功能(néng&¥ε)。而CD56bright亞群通(tōng)常被認為(wèi÷π )是(shì)CD56dim亞群的(de)未成熟前體(tǐ)， &CD56bright NK細胞不(bù)斷通(tōng)過NKG2A ≤✘​抑制(zhì)性受體(tǐ)的(de)下(xià)調和(hé)CD16表達增加，殺傷細胞免疫球₽σ 蛋白(bái)樣受體(tǐ)（KIR）和(hé)CD‍✘57受體(tǐ)的(de)表達等分(fēn)化(huà)成為(wèi)CD56dim亞群。CD56↓∞≈-CD16birght亞群比例很(hěn)↑₩低(dī)，以高(gāo)密度CD16分(∑↔fēn)子(zǐ)的(de)表達，低(dī)細胞毒活性和(hé)低(dī)細胞因 ™®®子(zǐ)的(de)産生(shēng)為(wèi)主要(yào)特征，被認為(wèi₽>​β)是(shì)“功能(néng)異常”的(de)亞群。除此之外(wài)，外¶ (wài)周血中還(hái)含有(yǒu)一™¶∑(yī)些(xiē)CD56dimCD16-和(hé)CD56dimCD16dim細胞亞βαβ群。HIV-1感染能(néng)導緻NK細胞亞群的(de)病理(lǐ)性重新分(fēn)布并影(>φyǐng)響其抗病毒效應功能(néng)，包括CD56-CD16b↕​↔≤right NK細胞亞群的(de)擴增以及異常的(de)活化(huà)性受®©體(tǐ)和(hé)抑制(zhì)性受體(tǐ)表達[2]。

最新研究發現(xiàn)，在非洲成人(rén)HI←₩φV治療隊列中經過四年(nián)ART後，INRs患者中CD56bright NK細胞亞群呈"×‌≈現(xiàn)高(gāo)表達，功能(néng)測定發現(xiàn)其CD56bright NK©✔‍亞群細胞對(duì)自(zì)體(tǐ)活化(huà)的(de)CD4₩§≈+T淋巴細胞具有(yǒu)更高(gāo)的(de)細胞毒性，導緻患者的(de)∑±<免疫重建不(bù)良[3]。最近(jìn)，研究人(rén)↑←♦員(yuán)利用(yòng)多(duō)參數(shù)流式細胞術↑₹(shù)将NK細胞分(fēn)為(wèi)6個(gè$Ω)甚至8個(gè)不(bù)同功能(néng)亞群進行(xíng)研究分(fēn)析[4 ←-5]。來(lái)自(zì)盧森(sēn)堡的(de)研究團隊将人(r✔‍•λén)外(wài)周血單個(gè)核細胞（periph↔βeral blood mononuclear cell，PBMC）的(de)NK細胞分(fēn)≥♦為(wèi)6個(gè)亞群（見(jiàσ∞¥₽n)圖1）[5]，即CD56brightCD16-，CD56brightCD16dim，C'★D56dimCD16dim，CD56dimCD16-，CD56dimCD16brig↑‍ ∏ht，以及CD56-CD16bright。在HIV感染者中，CD56di‍"mCD16dim NK細胞數(shù)量減∑δ•少(shǎo)，在功能(néng)上(shàng)，CD56dimCD16- NK≤€β細胞具有(yǒu)最強的(de)脫顆粒和(héφ​♥)分(fēn)泌IFN-γ的(de)能(néng)力，其次是‍δ(shì)CD56dimCD16dim NK細胞亞群，最後是(shì)CD56dimC ✘♥≈D16bright NK細胞亞群[5]。更細緻的(de)細胞分(f♣✘ēn)群可(kě)以幫助我們對(duì)NK✘γ細胞在疾病中的(de)作(zuò)用(yòng)進行(xíng)深入₽₩"₹研究。鑒于NK細胞的(de)臨床意義，精确鑒定具有(yǒu)特定功能(nén€♥g)的(de)NK細胞群體(tǐ)是(shì)當前的(de)§✘₹‌研究熱(rè)點之一(yī)。

注 ①：CD56brightCD16-；②：CD56brightCD16‍≈dim③：CD56dimCD16-；④：CD56dimCDγ← β16dim；⑤：CD56dimCD16bright；⑥：CD56-CD16↑ ∑bright。

NK細胞受體(tǐ)及其配體(tǐ)的(de)結合對(duì)CD4+T淋巴細胞的(de)影(yǐng)響

NK細胞通(tōng)過其表面受體(tǐ)與靶細胞上(sh♣♥★àng)相(xiàng)應的(de)配體(tǐ)₽​≥•結合，經過傳遞的(de)抑制(zhì)性信号和(hé)活化(ε↓>huà)性信号的(de)整合，抑制(zhì)或活化(huà)NK細胞的← •§(de)殺傷功能(néng)。NK細胞通(tōng)過抑制(zhì)性KIR和(π↓>∞hé)C型凝集素受體(tǐ)（如(rú)NKG2A）的(de)參與來(lái)接λ∑​≥收抑制(zhì)信号，而激活信号則通(tōn✔∑₹§g)過激活的(de)KIR以及天然細胞毒性受體(tǐ)（NKp30、NKp44、N≥ ±✘Kp46）、NKG2C、NKG2E或NKG2D接π←β↕收。

CD56表達下(xià)調并不(bù)是(shì)HIV-1病毒血症改變的(d¶✔e)唯一(yī)NK表面标記。高(gāo)水(sh ®uǐ)平的(de)病毒複制(zhì)在病理(lǐ)上(≥δ←©shàng)改變了(le)幾種激活性受體☆¶♣≈(tǐ)和(hé)抑制(zhì)性受體(tǐ)的(de)表達以及功能‍←≈(néng)。例如(rú)，與未感染的(de)細胞相(xià≈ δ©ng)比，感染HIV-1的(de)T細胞♣→表達較高(gāo)的(de)NKG2D配體(tǐ)（NKG2Ωα₩™DLs）水(shuǐ)平，從(cóng)¶&±而容易通(tōng)過NKG2D激活而被NK細胞殺死，NKG2D/NKG2DL軸在NK細胞™™✔×介導的(de)HIV病毒儲存庫的(de)清除中有(yǒu)巨大(dà)潛力[6]。HI§®V-1 gp41跨膜蛋白(bái)可(kě)誘導活化(huà)性天然細胞毒受體(tǐ)NKp₹σ​44的(de)配體(tǐ)（NKp44L）在未感染的(de)CD4+T淋巴細胞上(s≠↑≤↓hàng)表達，從(cóng)而導緻NKp44L+ CD4+T淋巴細胞對(du↓λ"ì)NK細胞介導的(de)殺傷易感，針對(duì)HIV gp41£×'的(de)特異性抗體(tǐ)能(néng)保護"≤®病毒血症患者免于CD4+T淋巴細胞損耗[7]。最近(jìn)，✔↓來(lái)自(zì)中國(guó)醫(yī)科(kēσ≤≠¥)大(dà)學姜擁軍教授團隊的(de)研究發現(xiàn)CD54的™₹™♥(de)表達上(shàng)調促使CD4+T淋巴細胞易受NK細胞介導的ε $(de)殺傷，從(cóng)而導緻CD4+T淋巴細胞的(de)減少(π♦shǎo)[8]。NK細胞受體(tǐ)譜和(hé)功α<ε♣能(néng)的(de)變化(huà)仍處在研究的(de)§£熱(rè)點當中，這(zhè)種複雜(zá)的(de)動态調節機(jī)制(zhì)可♦‌δ(kě)能(néng)是(shì)影(yǐng)響HIV免疫重建不(bù)良患者CD4+•×∏∏T淋巴細胞減少(shǎo)的(de)原因。

結語

随著(zhe)對(duì)NK細胞亞群發育、增殖、不(bù∏®)同受體(tǐ)表達譜等機(jī)制(zhì)和(hé)λ★功能(néng)的(de)深入研究，相(xiàng)信以NK細胞為(wèi)基礎的(↓&de)新的(de)細胞免疫治療技(jì)術(≠αshù)将應用(yòng)于HIV免疫重建不(bù)良患者的(∑♦de)臨床治療。這(zhè)些(xiē)₹∞ 研究成果具有(yǒu)重要(yào)的(£‍✘de)臨床指導意義。