外(wài)泌體(tǐ)霧化(huà)吸入法通(tōng)過鼻腔÷≠σ↔吸入形式，利用(yòng)外(wài)泌體(tǐ)加靶向蛋白(bái)修複被新冠肺炎損傷的(de)肺部，抑制(zhì)免疫系統風(fē¥£•ng)暴，從(cóng)而系統性治療新冠肺炎病毒對(duì)肺部的(d•πe)損傷。
肺髒本身(shēn)的(de)疾病或全身(shēn)性疾病的(de)肺部表現(xiàn♠Ωε×)。呼吸系統由呼吸道(dào)（鼻、咽、喉、氣管和(hé)各級支氣管）和(hé)肺♣泡組成。
肺髒是(shì)呼吸系統的(de)主要(yà±✔≤ o)器(qì)官，肺部疾病屬于呼吸系統疾病。人(rén)體(tǐ)為(wèi)了(le)完成新陳βσα代謝(xiè)需要(yào)不(bù)斷從(cóng)空(kōng)氣≠☆∑中攝取氧氣和(hé)排出二氧化(huà)碳（氣體(tǐ©♦∞★)交換），這(zhè)種氣體(tǐ)交換稱呼吸。氣體(tǐ)經過血液運輸到(dào)達組織後血液與"δ組織細胞或組織液之間(jiān)的(de)氣體(tǐ)交換稱內(nèi)呼吸（亦叫組織呼吸）。新型冠狀病毒(SARS-CoV-2)在某∑α↓<些(xiē)重症及危重症患者中會(huì)引起細胞因子(zǐ)風(fēng)暴綜合征(Cytokinestorm syndrome)和(hé)急₽↔★性呼吸窘迫綜合征(Acute respiratorydistresssyndrome, ARDSα♣ )，并可(kě)危害生(shēng)命。早前就(jiù)有(yǒu)一(yī)項針對(duì)1™♥®1名COVID-19相(xiàng)關急性呼吸窘迫綜∞♥合征（ARDS）患者的(de)研究表明(míng)，靜(jìng)脈輸注（60×10^÷ 7個(gè)細胞）人(rén)臍帶間(jiān)充質幹細胞（UC-MSCs™"）或胎盤間(jiān)充質幹細胞（PL-MSCs）可(kě)迅速改善呼吸窘迫症狀，減少(shǎo)過度的(de)炎症反應，促進患者肺部病變的(♦¶de)恢複，沒有(yǒu)發生(shēng)安全風(fēng)險。而MSCs-Exo（外(wài)泌體(tǐ)）在肺損傷模型中，具有(yǒu<™)與MSCs（充質幹細胞） 相(xiàng)似的(♣↓de)治療特性，且更易于制(zhì)備、儲存和(hé)使用(yò≈↓←←ng)。新療法——幹細胞外(wài)泌體(tǐ)霧化(huà)吸入療法
2022年(nián)5月(yuè)26日(r≈γ ì)于知(zhī)名期刊《幹細胞與治療》上(shàng)刊載過一(yī)篇來(lái)自εσ∑φ(zì)中國(guó)武漢、上(shàng)海(h÷≥♣ǎi)、北(běi)京三地(dì)的(de)學者共同參與了(l<¶₽e)一(yī)項與新冠狀病毒相(xiàng)關的(de)研究。研究人(rén)員(yuβπ>án)将源自(zì)人(rén)異體(tǐ)脂肪間(jiān)充質幹細♣∞≥←胞的(de)衍生(shēng)物(wù)——外(wài)泌體(tǐ)（haMS≤≈±£Cs-Exos）以霧化(huà)吸入形式對(duì)7名重症COVID-19患者進行→(xíng)幹預，初步研究結果顯示參與者肺部損傷得(β♣±♥de)到(dào)顯著改善。
外(wài)泌體(tǐ)(Exosome)，是(shì)包含了(le)複雜(zá) R↔αβNA 和(hé)蛋白(bái)質的(de)小(±λxiǎo)膜泡，具有(yǒu)脂質雙層膜結構，能(✔<néng)夠攜帶并轉移與細胞來(lái)源相(xiàng)βε關的(de)多(duō)種蛋白(bái)<λ≥質、脂質和(hé)核酸，作(zuò)為(wèi)信号分(fēn)子(zǐ)傳遞給其他(tā)細§•胞參與細胞活動的(de)重要(yào)調控，影(yǐng)響靶細胞的(de)生(shēng)理©©(lǐ)活動，介導細胞間(jiān)信号轉導及免疫調節等生(shēng)物(wù)¥÷學效應。
外(wài)泌體(tǐ)霧化(huà)吸入法通(tōng)過鼻腔吸入形式，利用(yòn₹₽♠♣g)外(wài)泌體(tǐ)加靶向蛋白(bái)修複被新冠₽←肺炎損傷的(de)肺部，抑制(zhì)免疫系統風(fēng)暴，從(cóng)而系統性治療新冠÷ 肺炎病毒對(duì)肺部的(de)損傷。修複肺損傷
利用(yòng)外(wài)泌體(tǐ)開(kā★i)發治療肺纖維化(huà)霧化(huà)療法
《自(zì)然》旗下(xià)的(de)Nature Communicat☆'£ions2020年(nián)2月(yuè)在線發表的(de)一(yī)項研究，£→為(wèi)肺纖維化(huà)患者提供了(le)一(yī)種潛在的(de)無創治₽↔♥療手段。來(lái)自(zì)北(běi)卡羅萊納州立大(dà)學的(de)研'φ究團隊報(bào)告，利用(yòng)霧化(huà)β≥β吸入的(de)方式輸送肺幹細胞分(fēn)泌物(wù)，可(kě)幫助小(x±ε®¶iǎo)鼠和(hé)大(dà)鼠修複肺纖維化(huà ≠)所緻的(de)肺損傷。
▲吸入LSC-Sec讓小(xiǎo)鼠的(de)肺纖維化(huà)顯著緩解
研究團隊開(kāi)發了(le)肺球細胞來(lái)源σπ的(de)肺幹細胞（Lung Spheroid Cells，簡稱LSC），利用(yòng)幹細胞強大(dà)的(de ∑↕)增殖分(fēn)化(huà)和(hé)旁₽↕分(fēn)泌能(néng)力讓肺組織再生>↑£δ(shēng)。這(zhè)種潛在的(de)幹細胞療法獲得(de)FDA批準正在北(běi)卡羅≈≤↑來(lái)納大(dà)學醫(yī)院展開(kā εi)一(yī)期臨床試驗。研究發現(xiàn)，LSC主要(yào)通(tōng)過其細胞分(fēn)泌組來(∏<✘lái)發揮治療作(zuò)用(yòng)。細胞分(fēn)泌組是(shì)LSC釋放(fàn ☆₩g)到(dào)細胞外(wài)的(de)各種生(shē÷">λng)物(wù)活性産物(wù)，包括外(wài)泌體(tǐ)和(hé)其→¶他(tā)可(kě)溶性細胞因子(zǐ)。可(kě)以使用(yòng)有(yǒu)效的(de)分(fēn)泌産物(wù)代替實際細胞，在保留₩≥ 幹細胞的(de)治療益處同時(shí)，還(hái)可(kě)以↑¶₹減少(shǎo)潛在的(de)安全問(wèn)題。研究人(rén)員(yuán)在此次新工(g←ōng)作(zuò)中收集了(le)LSC分(fēn)泌組和(hé)外(wài)泌體(t¶♠±ǐ)，驗證其治療肺纖維化(huà)的(de)可(kě)行(xín£∏☆g)性。分(fēn)别通(tōng)過給小(x÷φ∏iǎo)鼠氣管灌注化(huà)學物(wù)質博萊黴素（bleomycin）直接引起細胞損傷，←£λ以及用(yòng)二氧化(huà)矽顆粒模拟塵肺，誘導出兩種不(bù)同類型的(≠↔de)肺纖維化(huà)。設計(jì)了(le)噴霧裝置，讓動物(wù)将LλSC分(fēn)泌組（LSC-Sec）或是(shì)φ£δ×外(wài)泌體(tǐ)（LSC-Exo）吸入肺部。此外(wài)，研究人(rén)員(yuán&↔γ₩)還(hái)以另一(yī)種幹細胞的(de)分(fēn)泌産物(wù)σ←©，即來(lái)源于間(jiān)充質幹細胞（MSC）的(de)分(fēn)泌組或外(wà∏"πi)泌體(tǐ)作(zuò)為(wèi)對(duì)照(≈☆↓¶zhào)的(de)治療藥物(wù)。結果表明(míng)，在博萊黴素誘導的(de)小(xiǎo)↑§鼠肺纖維化(huà)模型中，相(xiàng)比©ε↕<生(shēng)理(lǐ)鹽水(shuǐ)對(duì)照(zhào)，吸入LSC分(fēn)泌組治療後，肺纖維化(huà)減少(shǎo)近(jìn★✔♥ )50%，并與健康組無統計(jì)學差異，幾乎達到(dào)了(le)∑ε 完全緩解。這(zhè)一(yī)效果比MSC的(de©∞→)分(fēn)泌組更好(hǎo)，後者僅減少(shǎo)了(le)32δ≥.4%。而在二氧化(huà)矽誘導的(de)塵肺肺纖維化(hδ₩€uà)小(xiǎo)鼠模型中，LSC外(wài)€§★泌組治療後的(de)肺纖維化(huà)減少(shǎo)了(le)26%，也(yě±★±)優于MSC外(wài)泌組（16.9%）的(de)治療效果。科(kē)研人(rén)員(yuán)發現(xiàn)☆∑，單獨使用(yòng)LSC外(wài)泌體(tǐ)吸入治療具有(yǒu)與LSC全分(fēn)☆ ←泌組類似的(de)效果，但(dàn)全分(fēn)泌組吸入仍然是(shì±≈)更有(yǒu)效的(de)治療方法。在中國(guó)臨床試驗注冊中心登記注冊的(de)《間(jiān)充質幹細胞外(wài)泌體(∑¥tǐ)霧化(huà)吸入治療新型冠狀病毒肺炎(COVI✘ ₹ D-19)的(de)關鍵技(jì)術(shù)研究》項目（ChiCTR200≈φ≈0030261）,其目的(de)是(shì)利用(✔&yòng)幹細胞外(wài)泌體(tǐ)的(de)抑制(zhì)炎症因子(zǐ)和(hé÷←)增強機(jī)體(tǐ)免疫力的(de)作(zuò)用(yòng)，通(tōng)過霧化(huà)吸入肺直接接觸病竈的(de)方式，促進新冠病≠§毒肺炎患者早日(rì)康複，減少(shǎo)并發症。研究人(rén)員(yuán)突破了(le)給藥途徑的(de)局限，在方法學上(shàng)嘗試創β₩新，将外(wài)泌體(tǐ)霧化(huà)後®¥'吸引人(rén)體(tǐ)，起到(dào)修複新冠病毒給肺部帶來(láσ"★i)的(de)損傷的(de)作(zuò)用(yòng)。實驗過程：7名與COVID-19相(xiàng)關的(de)重症肺炎患者（4男(ná'↕₽₽n)3女(nǚ)，43-70歲），連續5天接受了(le)α∑×霧化(huà)的(de) haMSC-Exos氣霧劑（2.0×10^9納米囊泡）吸ε♠£γ入治療，7人(rén)在入院發病時(shí)都(dōu)在發燒。
其中有(yǒu)5名患者患有(yǒu)基礎慢(màn)性疾病，★♥包括高(gāo)血壓、糖尿病、慢(màn)性阻塞性肺病（COP₹φ>D）和(hé)甲狀腺功能(néng)亢進。他(tā)們都(d♥♣∞ōu)接受了(le)抗病毒和(hé)抗生(shēng)素或抗真菌治療。此外(wài)，3名患者&¥₩×接受了(le)皮質類固醇治療，而4名患者接受了★α(le)恢複期血漿輸注。
在為(wèi)期五天的(de)氣溶膠吸入∞$∏過程中，七名患者的(de)生(shēng)₩≤命體(tǐ)征（體(tǐ)溫、心率、呼吸頻(pín)率和(hé)氧飽和(hé←∞)度）保持穩定（下(xià)圖A-D）。
在炎症方面，觀察到(dào)下(xià)降趨勢，包括6人(£☆σrén)出現(xiàn)C反應蛋白(bái)下(xià)降、5人(rén)白(bá✘λ♥i)細胞介素6（IL-6）下(xià)降，6個(gè)乳酸脫氫酶（LDH）減少(shǎ♣∞o)。7名患者的(de)CT評分(fēn)值在氣霧劑治療後均下(xià)降（見(jiàn←)下(xià)圖E-K）。
所有(yǒu)患者在氣溶膠吸入haMSC-Exos後肺部病變γδ∞不(bù)同程度的(de)消退，其中一(yī)位70歲女(nǚ)性患者的(de)肺部影(yǐ>λng)像改善最為(wèi)明(míng)顯，也(yě)有(yǒ↕§∞ u)患者出現(xiàn)浸潤和(hé)磨玻璃影(yǐng)消失（見(jiàn)下(xià)圖）。
▲患者吸入haMSC-Exos前後胸部 CT 掃描的(de)變化(h♠™←∏uà)
該項試驗的(de)結果表明(míng)，λφ在參與受試的(de)COVID-19患者中，所有(yǒu)霧化(huà)吸入間(jiān)充質幹細胞衍生(sh€α£ēng)外(wài)泌體(tǐ)的(de)參與者的(de)→¶肺部炎症，得(de)到(dào)了(le)不(bù)同程>Ω≈•度的(de)改善，無預先指定的(de)不(bù)良事(shì)件(jiàn)。結論：幹細胞外(wài)泌體(tǐ)霧化(huà)後吸→ ™入療法，能(néng)修複新冠病毒給肺部帶來(lái)的(de)損傷，突破了(le)給藥途徑的₩β(de)局限。
▲霧化(huà)治療後患者的(de)随訪反饋
