抗反轉錄病毒治療（antiretroviral thera∑&©≈py，ART）可(kě)以顯著抑制(zhì)艾滋病病毒（human immunodefβ∑βiciency virus，HIV）的(d₹♦§e)複制(zhì)，提高(gāo)HIV感染者的(de)外(wài)周血CD4+T淋巴細胞的(☆♠$de)數(shù)量，大(dà)幅度降低(dī)艾滋病（acqδ$★↑uired immune deficienc§≠y syndrome，AIDS）相(xiàng)關發病率和(h♥↓é)病死率。然而，大(dà)約10%～40%的(de)HIV-1感染者即使能∞✔(néng)夠長(cháng)期維持病毒學抑‍•制(zhì)，但(dàn)仍不(bù)能(néng)實現(xiàn)完全的(d   e)免疫重建，這(zhè)些(xiē)患者被稱為(w®γσ"èi)免疫重建不(bù)良者或免疫無應答(dá)者（immunological n♥σ↕ on-responders，INRs）[1]。到(dào)目前為(wèi)止HIV-1感染‌∑'¥者免疫重建不(bù)良的(de)發生(shēng)機(jī)制(zhì)尚未完全闡明㣩(míng)，而關于天然免疫系統如(rú)何影(yǐng)響φβ> HIV感染者免疫重建的(de)研究也(yě'↓)有(yǒu)限。

HIV對(duì)免疫系統的(de)破壞

艾滋病病毒（HIV）入侵人(rén)體(tǐ)後主要(yàoδ∞)損害人(rén)體(tǐ)免疫系統，直接攻擊人(réβ↓n)體(tǐ)的(de)CD4+T淋巴細胞，短(du↕ ≈♦ǎn)期內(nèi)CD4+T淋巴細胞的(de)數(shù)量迅速降低(dī‌≠π)。在感染早期，細胞免疫占主導地(dì)位，體(tǐ)液免疫的(deεδ>♦)作(zuò)用(yòng)居次要(yào)地(dì)位；α☆α→在慢(màn)性感染期，體(tǐ)液免疫應答(dá)的(de)作(zuòφ♠≥)用(yòng)更為(wèi)重要(yào)，B淋巴細胞表≈¶&α面受體(tǐ)與抗原分(fēn)子(zǐ)結合後，通(tōng)過活化(huà)分(fēn)<← 裂産生(shēng)細胞群，其中的(de)÷σ←漿細胞産生(shēng)抗體(tǐ)。抗體(tǐ)主要(yào)作(zuò)用(yòng)&∏‍β依賴于識别特異性抗原，可(kě)通(tōng)過識别尚未與細胞結合的(d←<γ≤e)HIV病毒顆粒形成可(kě)被吞噬清除的(de)大π↔(dà)分(fēn)子(zǐ)結合物(wù​≈)，發揮中和(hé)作(zuò)用(yòng)、阻止病原體(tǐ)入侵靶細胞，進而起到(dào)清÷¶★除病原體(tǐ)的(de)作(zuò)用(yòng)；₩®此外(wài)，抗體(tǐ)可(kě)激活補體(tǐ)系統産生(shēng)÷✘膜攻擊複合物(wù)或者誘導産生(shē×σ£ ng)抗體(tǐ)依賴細胞介導的(de)細胞毒作(zuò)用(yòng)(A∑♥♥DCC)使被HIV感染的(de)細胞殺傷破壞。

NK細胞亞群在免疫重建中的(de)作(zuò)用(yòλ∞&∞ng) 

自(zì)然殺傷細胞（natural killer cel ≈Ωl，NK）作(zuò)為(wèi)天然免疫系統的(de)重要(yào)組成部分(α¶fēn)，通(tōng)過多(duō)種機(jī)制(zhì)發揮抗HIV感染功能(né♠‍↑ ng)，它們的(de)關鍵作(zuò)用(yòng)将影(yǐngΩ↕σ)響到(dào)适應性免疫應答(dá)、感染的(de)發展和(hé)結局。人(r₹'én)NK細胞約占外(wài)周血淋巴細胞總數(shù)的(de)1∞&0%，存在不(bù)同的(de)NK亞群，不(b∑←≥ù)同的(de)亞群在溶細胞活性、細胞因子(zǐ)産生(₹≠♣shēng)，以及歸巢能(néng)力方面顯示出顯著的(de)功能(néng)差異。

根據黏附分(fēn)子(zǐ)CD56和(hé)激活'ε∏>受體(tǐ)CD16[介導依賴抗體(tǐ)的(de)細胞毒性（antibody-&₽×αdependent cellular cytotoxici≤> ™ty，ADCC）的(de)FcγRⅢA受™<∞∑體(tǐ)]的(de)相(xiàng)對(duì)表達♦'Ω，NK細胞可(kě)被分(fēn)為(wèi)幾個(gè)亞群。CD56dimCD16birght✘♦∏作(zuò)為(wèi)最大(dà)的(de)亞群約占外(wài)周血NK細胞的(d→≈e)90%，當人(rén)體(tǐ)受到(dào)感染後遷移至炎症φ♦γ部位發揮天然細胞毒性效應。CD56brightC‍πδ≥D16dim/-亞群主要(yào)通(tōng)♠‍∞過分(fēn)泌細胞因子(zǐ)發揮重要(yào)的≤≥ (de)調節功能(néng)。而CD56bright亞群通(tōng)常被認為¶±>(wèi)是(shì)CD56dim亞群的(de)未成熟前體(tǐ)，CD56brig§δht NK細胞不(bù)斷通(tōng)過NKG2A抑制(zhì)性受體(tǐ)的(de)↑∏•下(xià)調和(hé)CD16表達增加，殺傷細胞免疫球σ₩蛋白(bái)樣受體(tǐ)（KIR）和(hé)CD57受體(← tǐ)的(de)表達等分(fēn)化(huà)成為(wèi)CD56dim亞群。C÷→±D56-CD16birght亞群比例很(hěn)低(dī)，以↕'‍高(gāo)密度CD16分(fēn)子(zǐ)的(de)表達，低(dī)細胞毒活性和( σ‌®hé)低(dī)細胞因子(zǐ)的(de)産↓♦↕β生(shēng)為(wèi)主要(yào)特征，被認為(wè​•i)是(shì)“功能(néng)異常”的(de)亞群。除此之外(wài§®)，外(wài)周血中還(hái)含有(y©÷σǒu)一(yī)些(xiē)CD56dimCD16-和(hé)CD56di✘εmCD16dim細胞亞群。HIV-1感染能(néng)導緻N∞¥K細胞亞群的(de)病理(lǐ)性重新分(fēn)布并影(yǐng)響其抗病毒效應功能© ≤(néng)，包括CD56-CD16bright NK細§♠胞亞群的(de)擴增以及異常的(de)活化(huà)性✘®受體(tǐ)和(hé)抑制(zhì)性受體(tǐ)表達[2]。

最新研究發現(xiàn)，在非洲成人(rén)HIV∏♠¶β治療隊列中經過四年(nián)ART後，INRs患者中CD5¥≠6bright NK細胞亞群呈現(xiàn)高(gāo)表達，功能(né"✘↑∞ng)測定發現(xiàn)其CD56bright NK亞群細胞對(duì)自(zì)體(tǐ)活化∞α•(huà)的(de)CD4+T淋巴細胞具有(yǒu)更高(gāo)的(de)細胞毒性，導緻患者的σφ(de)免疫重建不(bù)良[3]。最近(jìn)，研究人(rén)員(yuán)利用(yòng)  多(duō)參數(shù)流式細胞術(shù)将NK細胞÷↓β∞分(fēn)為(wèi)6個(gè)甚至8個(gè)不(bù)同功能←•'(néng)亞群進行(xíng)研究分(f>δ₽©ēn)析[4-5]。來(lái)自(zì)$ ≈盧森(sēn)堡的(de)研究團隊将人(rén)外(wài)周血單個(g♦ Ωεè)核細胞（peripheral blood→§ mononuclear cell，PBMC）的(de)NK細胞分(fēn)為(wèi)6∞'個(gè)亞群（見(jiàn)圖1）[5]，即CD56€¶♥brightCD16-，CD56brightCD16↓•©dim，CD56dimCD16dim，CD56dimCD16-，CD56dimCD16bright₽✘，以及CD56-CD16bright。在H♠"₽IV感染者中，CD56dimCD16dim NK細胞數(shù)量減少(shǎo)，在功能(nβ$→πéng)上(shàng)，CD56dimCD16- NK細胞具有(yǒu)最強的(de)脫顆粒和(★¶λhé)分(fēn)泌IFN-γ的(de)能(néng)力，其次是(sh•δβ×ì)CD56dimCD16dim NK細胞亞群，最後是(s‌"•σhì)CD56dimCD16bright NK細↕↔‌∞胞亞群[5]。更細緻的(de)細胞分(fēn)群可(kě)以幫助我們對(&™¶₽duì)NK細胞在疾病中的(de)作(zuò)用(yòng)進行(xíng)≥•深入研究。鑒于NK細胞的(de)臨床意義，精确鑒定具有(yǒu)特定功能(néng)的(d<δe)NK細胞群體(tǐ)是(shì)當前÷₩的(de)研究熱(rè)點之一(yī)。

注 ①：CD56brightCD16-；②：C ™φD56brightCD16dim③：CD56dimCD16-；④：CD56di¶γ®φmCD16dim；⑤：CD56dimCD16bright；⑥：CD56-CD16¥ε₹≤bright。

NK細胞受體(tǐ)及其配體(tǐ)的(de)結§♦'<合對(duì)CD4+T淋巴細胞的(de)影(yǐng)響

NK細胞通(tōng)過其表面受體(tǐ)與靶細胞上(shàng)相(xiàng)應的(d‍±¶e)配體(tǐ)結合，經過傳遞的(de)抑制(zhì‍λ&)性信号和(hé)活化(huà)性信号的(de)整合，抑制✔π'&(zhì)或活化(huà)NK細胞的(de)殺傷功能(néng)。NK細₩δ胞通(tōng)過抑制(zhì)性KIR和(hé)C型凝集素受體(tǐ)✘≈（如(rú)NKG2A）的(de)參與來(lái)接收抑制(zhì)信号，而激活信号則通(tōng ≠ )過激活的(de)KIR以及天然細胞毒性受 ©$$體(tǐ)（NKp30、NKp44、NKp46）、NKG2C、NKG2E或NKG2D接收≤↕☆。

CD56表達下(xià)調并不(bù)是(shì)±φ™"HIV-1病毒血症改變的(de)唯一(yī)NK表面标記。高(gāo)水(shuǐ)平的(de)病★&>毒複制(zhì)在病理(lǐ)上(shàng)改變了(l₩♠e)幾種激活性受體(tǐ)和(hé)抑制(zhì π∏)性受體(tǐ)的(de)表達以及功能(néng)。例如(rú)，與未感染的(de)細胞相(xi≥→∞àng)比，感染HIV-1的(de)T細胞表達較高(gāo)的(de←<)NKG2D配體(tǐ)（NKG2DLs）水(shuǐ)平，從(λ∑βcóng)而容易通(tōng)過NKG2D激活而被NK細胞殺死，NKG2D/NK∑π©G2DL軸在NK細胞介導的(de)HIV病毒儲存庫的(de)清除≥★中有(yǒu)巨大(dà)潛力[6]。HIV-1 g<♦p41跨膜蛋白(bái)可(kě)誘導活化(huà)性天然細胞毒¥®α受體(tǐ)NKp44的(de)配體(tǐ)（NKp44L）在未↕×π感染的(de)CD4+T淋巴細胞上(shàng)表達，從π₹≠(cóng)而導緻NKp44L+ CD4+T淋巴細胞對(duì)NK​γ←細胞介導的(de)殺傷易感，針對(duì)HIV gp41的(de)特異性抗體(←λ®tǐ)能(néng)保護病毒血症患者免于CD4+T淋巴細胞損耗₩←€[7]。最近(jìn)，來(lái)自(zì)中國(guó)醫(yī)科(≈φ™kē)大(dà)學姜擁軍教授團隊的(de)研究發現(xiàn)CD54的(de)ε→表達上(shàng)調促使CD4+T淋巴細胞易受&'NK細胞介導的(de)殺傷，從(cóng)而導緻CD4+T淋巴細胞的(de)減少(s×→Ωhǎo)[8]。NK細胞受體(tǐ)譜和(↕λ‌hé)功能(néng)的(de)變化(huà)仍處在研究的(d"δ€←e)熱(rè)點當中，這(zhè)種複雜(zá)的(de)動态調節機(jī)制(zhì<©)可(kě)能(néng)是(shì)影(yǐδ§ng)響HIV免疫重建不(bù)良患者CD4+T淋巴細胞減少(shǎo)的(de)原因。

結語

随著(zhe)對(duì)NK細胞亞群發育、增殖↑∏$¥、不(bù)同受體(tǐ)表達譜等機(jī)制(zhì)和(hé)功能(néng)的(de↔δ)深入研究，相(xiàng)信以NK細胞為(wèi)基礎的(de)新•↓λ的(de)細胞免疫治療技(jì)術(shù)将應用(®'yòng)于HIV免疫重建不(bù)良患者的(de)臨床治療。這(zhè)些(xiē)研究成果•σ©​具有(yǒu)重要(yào)的(de)臨床指導意義。