外(wài)泌體(tǐ)霧化(huà)吸入法通(tōng)過鼻<↕™腔吸入形式，利用(yòng)外(wài)泌體(t€♦♦αǐ)加靶向蛋白(bái)修複被新冠肺炎損傷的(de)肺部，抑制(zhì)免疫系統風(f"$ 'ēng)暴，從(cóng)而系統性治療新冠肺炎病毒對(du≤λì)肺部的(de)損傷。
肺髒本身(shēn)的(de)疾病或全身(shēn)性疾病的(de)肺部表現(xiàn)。λ×呼吸系統由呼吸道(dào)（鼻、咽、喉、氣☆ 管和(hé)各級支氣管）和(hé)肺泡組成。
肺髒是(shì)呼吸系統的(de)主要(yào)器(qì)官，<★♣"肺部疾病屬于呼吸系統疾病。人(rén)體(tǐ)為(wèi)了(l>∑₹e)完成新陳代謝(xiè)需要(yào)不(bù)斷從(cóng)空(kōng)氣δ÷™©中攝取氧氣和(hé)排出二氧化(huà)碳（氣體(tǐ)交換），這(zhè)種氣體↔δ(tǐ)交換稱呼吸。氣體(tǐ)經過血液運輸到(d÷¶↑€ào)達組織後血液與組織細胞或組織液之間(jiān)的(de)氣體(tǐ)交換稱內♦'δ(nèi)呼吸（亦叫組織呼吸）。新型冠狀病毒(SARS-CoV-2)在某些(xiē)重症及危重症患者中會(huì)引起細胞因子δ¶(zǐ)風(fēng)暴綜合征(Cytokinestorm syndrδ÷ome)和(hé)急性呼吸窘迫綜合征(Acute r¶€>♦espiratorydistresssyndrome, ARDS)，并可(kě)危害生(shēng)命。早前就(jiù)有(yǒu)一(yī)項針對(duì∑→↕ )11名COVID-19相(xiàng)關急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）患者的(de)研究表明(míng)，靜(jìng)脈輸注（60×10^7個(g£$✔è)細胞）人(rén)臍帶間(jiān)充→ π質幹細胞（UC-MSCs）或胎盤間(jiān)充質幹細胞（PL-MS♣γ∞✔Cs）可(kě)迅速改善呼吸窘迫症狀，減少(shǎo)過度的(de)炎症反應，促進患者肺部病變的(de)∞γ♦恢複，沒有(yǒu)發生(shēng)安全風(fēng)βε✔ε險。而MSCs-Exo（外(wài)泌體(tǐ)）在肺損傷模≤β∞型中，具有(yǒu)與MSCs（充質幹細胞） 相(xiàng)似的(de)治療特性，♦✘且更易于制(zhì)備、儲存和(hé)使用(yòng)。新療法——幹細胞外(wài)泌體(tǐ)霧化(huà)吸入療法
2022年(nián)5月(yuè)26日(r≥∑♥ì)于知(zhī)名期刊《幹細胞與治療》上(shàng)刊載過一(y® →♣ī)篇來(lái)自(zì)中國(guó)武漢、上(shàng)海(hǎi)、北π®'∏(běi)京三地(dì)的(de)學者共同參與了→Ω(le)一(yī)項與新冠狀病毒相(xiàng)關的(de✘ )研究。研究人(rén)員(yuán)将源自(zìΩ£®)人(rén)異體(tǐ)脂肪間(jiān)充質幹細胞的(de)衍生(shēng)物(w"εβù)——外(wài)泌體(tǐ)（haMSCs-Exos）以霧化( ↓αhuà)吸入形式對(duì)7名重症COVID-19患者進行(xíng)幹預，初φ>γ步研究結果顯示參與者肺部損傷得(de)到(dào)顯著改善。
外(wài)泌體(tǐ)(Exosome)，是(shì)包含了(le)複雜(zá) RNA 和(hé)蛋白(¶™ ←bái)質的(de)小(xiǎo)膜泡，'γ$✔具有(yǒu)脂質雙層膜結構，能(néng)夠攜帶并轉≈↕✔"移與細胞來(lái)源相(xiàng)關的(de)多(duō)種蛋白(bái)質、脂¥§₩質和(hé)核酸，作(zuò)為(wèi ↑σ)信号分(fēn)子(zǐ)傳遞給其他(tā)細胞參與 ±•細胞活動的(de)重要(yào)調控，影(yǐng)響靶細胞的(de)生(shēng)理(l£™↕₹ǐ)活動，介導細胞間(jiān)信号轉導及免疫調節等生(shēng"₹<♣)物(wù)學效應。
外(wài)泌體(tǐ)霧化(huà)吸入法通(tōng)過鼻腔吸入形式，利用(yòng)外(wài)泌體(tǐ)加靶向蛋白(bái)♠♣修複被新冠肺炎損傷的(de)肺部，抑制(zhì)免疫系統風(fēng)暴，從(cóng)而系統性治←¥療新冠肺炎病毒對(duì)肺部的(de)損傷。修複肺損傷
利用(yòng)外(wài)泌體(tǐ)開 ₽α≥(kāi)發治療肺纖維化(huà)霧化(huà)療法
《自(zì)然》旗下(xià)的(de)Nature Communication✔§∞s2020年(nián)2月(yuè)在線發表的(←δde)一(yī)項研究，為(wèi)肺纖維化(huà)患者提供©λ了(le)一(yī)種潛在的(de)無創治療手段。來(lái)自(zì)北(běi)卡€₩ 羅萊納州立大(dà)學的(de)研究團隊報(bào)告，利用(yòα<♥ng)霧化(huà)吸入的(de)方式輸送肺幹細胞分(fēn)泌物(wù)，可(kě)幫助小(xi≠≥ǎo)鼠和(hé)大(dà)鼠修複肺纖維化(huà)所緻的(de)肺損傷。
▲吸入LSC-Sec讓小(xiǎo)鼠的(de)肺纖維化(huà>♥<)顯著緩解
研究團隊開(kāi)發了(le)肺球細胞來(lái)源的(de)肺幹細胞（Lung Sβ↕pheroid Cells，簡稱LSC），利用(yòng)幹細胞強大(dà)的(de)增殖分(fēn)化(huà©← )和(hé)旁分(fēn)泌能(néng)力讓肺組織再生(shēng)。$$這(zhè)種潛在的(de)幹細胞療法獲得(de)FDA批準正在北"•™∑(běi)卡羅來(lái)納大(dà)學醫(yī)π"↓院展開(kāi)一(yī)期臨床試驗。研究發現(xiàn)，LSC主要(yào)通(tōng)過其細胞分(fēn)泌組來(lái)÷δπ→發揮治療作(zuò)用(yòng)。細胞分(fēn)泌組是(shì)LSC釋放(fàng)到(★β dào)細胞外(wài)的(de)各種生(shēng)物(wù)活性産物(wù)，包括外(wài)>✘泌體(tǐ)和(hé)其他(tā)可(kě)溶性細胞因子(zǐ♦)。可(kě)以使用(yòng)有(yǒu)效的(de)分(fē↑φn)泌産物(wù)代替實際細胞，在保留幹細胞的(de)治療益處同時(shí)，還(hái)可(kě★σ∏♣)以減少(shǎo)潛在的(de)安全問(wèn)題。研究人(rén)員(yuán)在此次新工↓₽'(gōng)作(zuò)中收集了(le)LSC≤₩分(fēn)泌組和(hé)外(wài)泌體(tǐ)，驗證其治療肺纖維化(huà)的(de)可(kα₽ě)行(xíng)性。分(fēn)别通(tōng)過給小(xiǎo)鼠氣管灌注化(©♦'huà)學物(wù)質博萊黴素（bleomycin）直接引起細胞損傷，以及用(y≤'©òng)二氧化(huà)矽顆粒模拟塵肺，誘導出兩種不(bù)同類型的(de)肺纖維¥→ε&化(huà)。設計(jì)了(le)噴霧裝置，讓動物(wù)将LSC分(fēn)泌<♠組（LSC-Sec）或是(shì)外(wài)泌體(tǐ)（LSC-Exo）吸入肺部。此$ε♥外(wài)，研究人(rén)員(yuán)還(hái)以另一(yī)種幹細胞的(de∞✔)分(fēn)泌産物(wù)，即來(lái↓δ☆)源于間(jiān)充質幹細胞（MSC）的(de)分(πφ§λfēn)泌組或外(wài)泌體(tǐ)作(zuò)為(wèi)對(duì)照(z∞∑αhào)的(de)治療藥物(wù)。結果表明(míng)，在博萊黴素誘導的(de)小(xiǎo)鼠肺纖維化(huà)模型δ₩ 中，相(xiàng)比生(shēng)理(÷★♦εlǐ)鹽水(shuǐ)對(duì)照(zhào)，吸入LSC分(fēn)泌組治療後，肺纖維化(∞γ↑<huà)減少(shǎo)近(jìn)50%，并與健康組無統計(jì)學差異，幾乎達到(d₽₹✔ ào)了(le)完全緩解。這(zhè)一(yī)效果比MSC的(de)分(fēn)泌組更好 ₽>(hǎo)，後者僅減少(shǎo)了(le)32.4%。而在二氧化(huà)矽誘導的↑<(de)塵肺肺纖維化(huà)小(xiǎo)鼠模型中，LSC外(wài)泌組治療後的≠σ¥♦(de)肺纖維化(huà)減少(shǎo)了(le)26™%，也(yě)優于MSC外(wài)泌組（16.9%）的(de)治療效果。 ♣δ科(kē)研人(rén)員(yuán)發現(xiàn)，單獨使用(yò→¥€§ng)LSC外(wài)泌體(tǐ)吸入治療具有(yǒu)與LSC全分(fēn)泌組類似的(£'de)效果，但(dàn)全分(fēn)泌組吸入仍然是(shì)更≠♠有(yǒu)效的(de)治療方法。在中國(guó)臨床試驗注冊中心登記注冊的(de✔π☆)《間(jiān)充質幹細胞外(wài)泌體(t¥©ǐ)霧化(huà)吸入治療新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)的(de)關鍵技(j®δ→ì)術(shù)研究》項目（ChiCTR200&$↔≤0030261）,其目的(de)是(shì)利用(yòng)幹細胞外(wài)泌體(tǐ)的α←(de)抑制(zhì)炎症因子(zǐ)和(hé)增強機(jī)體(tǐ)免疫力的(de)作(zu×ò)用(yòng)，通(tōng)過霧化(huà)吸入肺直接接觸$®±病竈的(de)方式，促進新冠病毒肺炎患者早日(rì)康複₽<∏，減少(shǎo)并發症。研究人(rén)員(yuán)突破了(le)給藥途徑的(de)局限，在方↓♠<法學上(shàng)嘗試創新，将外(wài)泌 £±體(tǐ)霧化(huà)後吸引人(rén)體(tǐ)，起到(dào)修複新冠病毒給肺部帶來(₽§α¶lái)的(de)損傷的(de)作(zuò)用(y♦✘òng)。實驗過程：7名與COVID-19相(xiàng)關的(de)重症肺炎患者（4男(Ωπ↓nán)3女(nǚ)，43-70歲），連續5天接受¥∏'了(le)霧化(huà)的(de) haMSC-Ex★↑δos氣霧劑（2.0×10^9納米囊泡）吸入治療，7人(rén)在入院發病α ★™時(shí)都(dōu)在發燒。
其中有(yǒu)5名患者患有(yǒu)基礎慢(màn)性疾病，包括高(gāo)血壓♥β™ 、糖尿病、慢(màn)性阻塞性肺病（COPD）和(hα∞é)甲狀腺功能(néng)亢進。他(tā)們都(dōu)接受了(l<'e)抗病毒和(hé)抗生(shēng)素或抗真菌治療₹₽<。此外(wài)，3名患者接受了(le)皮質類固醇治療，而4名患者接受了(le)恢複期血漿δ λ輸注。
在為(wèi)期五天的(de)氣溶膠吸入過程中，七名患者的(de)生(s↓••hēng)命體(tǐ)征（體(tǐ)溫、心率、呼吸頻(pín)率和(hé₩×)氧飽和(hé)度）保持穩定（下(xià)圖A-↔≠α™D）。
在炎症方面，觀察到(dào)下(xià)降趨勢，包括6↓✔✘人(rén)出現(xiàn)C反應蛋白(bái)下(xià)降、5人(rén€¥€λ)白(bái)細胞介素6（IL-6）下(xià)降，6個(gè)乳酸脫氫酶（LDH）減少(s∑♣hǎo)。7名患者的(de)CT評分(fēn)值在氣霧劑治療後均下(xià)降（☆∏見(jiàn)下(xià)圖E-K）。
所有(yǒu)患者在氣溶膠吸入haMSC-Exos後肺部病變不(bù)同≥&$←程度的(de)消退，其中一(yī)位70歲女(nǚ)性患者的(de)肺部影€λ✘α(yǐng)像改善最為(wèi)明(míng)顯，也(yě)有(yǒu)患者出現(xiàn)£₹∑浸潤和(hé)磨玻璃影(yǐng)消失（見(jiàn)下(xià)圖）。
▲患者吸入haMSC-Exos前後胸部 CT 掃描的(de)變化(huà)
該項試驗的(de)結果表明(míng)，在參與受試的(de)COVID-19患者中，所有(yǒu)霧化(huà)吸入間(jiān)充質幹細胞衍生(shēng)外(wàσφi)泌體(tǐ)的(de)參與者的(de)肺部炎症，得(de)到(dào)了(le)®✔不(bù)同程度的(de)改善，無預先指定的(de)不(bù)良事(shì)件(ji∑®€àn)。結論：幹細胞外(wài)泌體(tǐ)霧化(huà)後吸入療法，能(néng)修複新冠病毒給肺部帶∑&來(lái)的(de)損傷，突破了(le)給藥途徑的(de)局限。
▲霧化(huà)治療後患者的(de)随訪±'&反饋
